汤加丽

神经鞘瘤病（SWN）是一种陌生的遗传病，其特征是存在罹患多发性良性周围神经鞘瘤的风险；然而，SWN患者罹患恶性肿瘤的风险仍不知道。本文不息描写了又名 57 岁日本男性的病例，该男性被会诊患有SWN，他的哥哥也患有SWN。全外显子组测序发现，患者过甚哥哥的LZTR1基因中存在与RAS/MAPK通路相干的杂合突变[c.1018C>T(p.Arg340X)]。此外国产，患者因脑瘤而患有失语症和右侧瘫痪。与健康东说念主比较，RNA测序裸露，患者过甚哥哥体内与氧化应激相干的几个基因显耀上调，举例活性氧通路和氧化磷酸化（RAS/MAPK通路的下流效应物）。最终会诊为LZTR1相干眷属性SWN，该患者体内RAS/MAPK通路失调可能与脑肿瘤发生关连。

背 景

神经纤维瘤病（NF）是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是神经系统肿瘤发生，包括脑、脊髓和周围神经。NF分为以下几类：NF1型（NF1也称为冯·雷克林豪森病或周围NF；OMIM#613113）、NF2相干神经鞘瘤病（NF2：畴前称为NF2型；OMIM#607379）和神经鞘瘤病（SWN；OMIM#162091和OMIM#615670）。NF1是最常见的类型，推测发病率为每 3000 个壮盛儿中就有 1 个。NF2和SWN很稀有，推测发病率分别为每 33，000 个壮盛儿中 1 个和每 70，000 个壮盛儿中 1 个。由于恶性肿瘤和血管疾病，NF1患者的预期寿命比一般东说念主群短（中位年齿 54.4 岁 vs 70.1 岁）。NF2 患者的平均寿命为 36 岁。NF2的特征是双侧前庭神经鞘瘤。诚然NF患者会患上脑肿瘤，举例脑膜瘤和室管膜瘤，但 SWN患者罹患恶性肿瘤的风险仍不知道。

除了多发性良性周围神经肿瘤外，大大皆NF1患者还有特异性的皮肤表现，如浅棕色皮肤色素千里着斑（称为咖啡牛奶斑）、多发性扁平足、皮褶雀斑、皮下可见的神经纤维瘤以及虹膜内的小结节。少数NF2患者也有与NF1一样的皮肤特征；然而，SWN患者莫得这么的特征。传统上字据临床表现对这三种类型的NF进行分辩。SWN临床会诊指南提倡进行分子检测以准确会诊SWN。两种肿瘤扼制基因，即SWI/SNF相干的基质相干肌动卵白依赖性染色质调度器亚眷属b成员1（SMARCB1）和亮氨酸拉链样转录调度器1 ( LZTR1 ) 的突变被觉得是SWN的原因。85% 的眷属性和 40% 的泄气性患者发生SMARCB1或LZTR1基因的胚系突变。基于集聚分析，恶性神经肿瘤主要由SMARCB1基因的胚系致病变异引起。同期，需要更大皆据来瞻望LZTR1相干SWN的肿瘤发生和临床诊治。本不息先容了一位患有眷属性SWN的成年患者，该患者同期患有迷漫性脑肿瘤。分子检测标明，该患者过甚哥哥的LZTR1基因存在致病性功能丧失（LOF）突变，这标明RAS/MAPK通路失调是脑肿瘤发生的主要机制。

病 例

患者男，57 岁，因失语和赠送难题就诊，右侧肌无力执续 2 个月。患者既往病史无绝顶，也莫得按时接收任何药物诊治。患者哥哥接收了 4 号颈椎神经鞘瘤手术。住院时格拉斯哥眩晕量表评分为 12 分（E4V2M6）。体温 37.9 ℃，心率 122 次/分，血压 187/135 mmHg，室内空气下血氧饱和度98%。体格查验：双侧瞳孔散大，对光有响应，但瞳孔无固视。右侧偏瘫、传导性失语，话语有专有术语。左前臂、左大腿后方、右小腿可波及皮下肿块。躯干及手脚皮肤有浅褐色色素斑（图1）。这些临床表现辅导NF1或NF2。

▲图1 患者像片裸露，上肢和躯干上有多个浅棕色小皮肤色素斑，但不是典型的咖啡牛奶斑

试验室查验裸露：白细胞轻度增多（白细胞计数 12，300/μL），正细胞性贫血（血红卵白 9.9 g/dL），乳酸脱氢酶升高（340 U/mL），肌酸激酶、肌酐（Cr）和血尿素氮分别为 1478 U/L、5.33 mg/dL 和 48.4 mg/dL，尿液分析裸露：卵白尿（2+）和血尿（3+）。头部CT裸露左顶叶有宽而低密度的区域（图2A和B）。这一发现辅导有脑肿瘤，如胶质母细胞瘤或神经胶质瘤，但不是中风。胸部和腹部CT裸露左顶叶胸膜、左骶骨前哨和左股骨后方有结节和肿块，以及双侧肾积水和输尿管积水（图2C-F）。脑部肤浅磁共振成像（MRI）裸露的恶果与头部CT一样；但未检测到结节或肿块（图2G）。

▲图2 患者住院时的肤浅CT和肤浅MRI恶果

患者立即被送入急诊和重症监护医学部，以进一步评估脑肿瘤并诊治肾零落，怀疑是脑肿瘤并发症的神经源性膀胱。因此，插入留置导尿管，辅导尿量富饶（约 1.0 mL/kg/h）。但Cr水平并未改善。因此，为防御钆造影剂的反作用，对脑部进行了增强CT扫描以评估脑肿瘤，恶果裸露左顶叶有一个增强的小结节（图3）。诚然领先怀疑是胶质母细胞瘤和神经胶质瘤，但由于以下原因，脑活检很难题：①由于病变限度等闲，随即活检不可确信地得出会诊；②由于肾零落将无法进行后续药物诊治，因此会诊不具有临床意旨。右腿肿块活检证据了神经鞘瘤的组织病理学会诊。字据多发性神经鞘瘤的临床表现和患者眷属史，怀疑其患有神经鞘瘤易感笼统征，尤其是SWM。为了对眷属性SWN进行基因会诊，对该患者过甚哥哥进行了全外显子组测序（WES）。此外，为了识别与SWN相干的转录组特征，不息东说念主员进行了RNA测序（RNA-Seq）。

▲图3 脑增强CT轴向图像裸露增强的结节（A，箭头）和该结节周围的热烈脑水肿（B）

患者过甚哥哥条目转至临终关心病院。患者转入姑息诊治病院后，基因检测恶果出炉。WES分析在两个PBMC（外周血单核细胞）样本中发现LZTR1基因底物联结域（旁边第五个Kelch域）存在杂合无义突变（c.1018C>T， p.Arg340X）（图4，箭头）。字据近期会诊圭臬，患者过甚哥哥被会诊患有LZTR1相干SWN。患者向哥哥评释注解了这一基因检测恶果，患者哥哥运行追踪他是否有可能患上脑肿瘤。RNA-Seq之后，分析裸露患者和其哥哥的PBMCs之间的基因抒发存在一样性（图5A）。进行GSEA（基因集富集分析）以详情这些各异抒发基因的潜在功能。该分析将 46 个基因组归类为上调。显耀上调的基因组与活性氧（ROS）道路、氧化磷酸化（OXPHOS）、脂肪生成、糖酵解和过氧化物酶体关连（图5B）。本不息要点关注上调基因组中的ROS道路（圭臬化富集得分 = 1.43；款式p值 = 0.016）和OXPHOS（圭臬化富集得分 = 1.42；款式p值 = 0.002）（图5C和D）。字据这些RNA-Seq数据，已强项的LZTR1变异通过激活 RAS/MAPK 通路指点与氧化应激显耀相干的基因特征。

▲图4 患者过甚哥哥的Sanger测序恶果

▲图5

（A）对两名LZTR1相干神经鞘瘤病（SWN）患者和两名健康志愿者的外周血单核细胞进行Clustergrammer分析；（B、C）基因集富集分析（GSEA）的恶果

住院一个月后，患者转至另一家病院，症状无改善。转院后，患者在临终关心中安心性糊口了一年多。字据临床病程，怀疑为迷漫性初级别胶质瘤，举例迷漫性星形细胞瘤。

讨 论

LZTR1是一种属于BTB-Kelch超眷属的高尔基卵白。它通过泛素-卵白酶体道路在RAS的多泛素化和降解中阐发作用，从而执续激活RAS/MAPK通路。WES在本例患者过甚哥哥的PBMC中发现了LZTR1基因的杂合无义突变，瞻望该变异会禁绝RAS/MAPK信号通路。此外，这种变异已在两个SWN眷属中报说念过；然而，零落详备的临床特征和疾病。

最近的不息标明，LZTR1基因的胚系LOF突变会导致多达 8% 的努南笼统征（NS）患者。NS 是一种遗传性异质性疾病，以不同的发育冉冉、专有的面部特征、先天性腹黑绝顶和身体矮小为特征。NS属于RASopathies，这是一组由编码RAS/MAPK通路身分的胚系突变引起的发育笼统征。RASopathies还包括NF1基因胚系突变的患者，该基因会负向调度 RAS/MAPK信号传导。在某些情况下，NF1的临床表现可能访佛于NS，而况NF1患者表现出良性肿瘤和某些恶性肿瘤（包括胶质母细胞瘤和神经胶质瘤）的发病率增多。最近的一份病例阐发描写了LZTR1相干NS与SWN的相通过甚临床意旨。尽管本文患者有皮肤病表现，举例浅棕色皮肤色素千里着黑点，但他莫得表现出NF1和NS的其他临床特征。因此，在住院本事，排斥了这两种遗传性疾病。

LZTR1基因是首个被详情为在胶质母细胞瘤中发生突变的肿瘤扼制基因。基因突变和缺失导致的LZTR1功能丧失规章了胶质瘤球的自我更新和滋长。已报说念两个同期发生LZTR1相干的SWN和胶质母细胞瘤的眷属。然而，迄今为止，尚未报说念其它与LZTR1相干的SWN和恶性脑肿瘤。同期，最近报说念了LZTR1相干的NS并发胶质瘤。字据偏瘫和失语的影像学表现和临床特征，住院时怀疑为胶质母细胞瘤和胶质瘤。已发现的胚系LZTR1突变辅导迷漫性脑肿瘤的进展，举例胶质母细胞瘤和胶质瘤。由于病变限度等闲且躯壳情况较差，未对患者进行脑活检。需要积聚肿瘤数据来进一步表现LZTR1相干SWN患者脑肿瘤发生的分子机制。

RNA-seq分析裸露，与健康志愿者比较，该患者过甚患有SWN的哥哥之间的基因抒发谱总体上一样。此外，GSEA标明，这些可指点基因（包括ROS通路和OXPHOS）与氧化应激密切相干。体内氧化应激增强与脑肿瘤发生关连，而ROS通路和OXYPHOS则会导致胶质母细胞瘤和神经胶质瘤的发展。值得防御的是，IDH1和IDH2基因突变与OXPHOS关连，这可能是肿瘤发生经由中的紧迫早期事件。对于OXPHOS，在患者过甚哥哥中不雅察到IDH1基因上调。本不息赢得的RNA-seq数据标明，通过执续激活RAS/MAPK通路，患有LZTR1相干SWN的患者罹患脑肿瘤（如胶质母细胞瘤和神经胶质瘤）的风险很高。因此，由于LZTR1基因中存在换取的突变，有必要密切追踪患者哥哥是否可能患有脑瘤。

一般而言，迷漫性初级别胶质瘤患者在分化为更恶性的神志之前，病情不错踏实地存活数年。这些患者的中位糊口期为 5-10 年。而胶质母细胞瘤患者的预后较差，尽管他们接收了放疗连合诊治，但中位糊口期仅为 10-14 个月。转院后，患者病情踏实，存活时辰朝上一年。这些临床表现标明，患者患有迷漫性初级别胶质瘤，而不是胶质母细胞瘤。

结 论

本不息先容了又名患有SWN的成年患者罹患脑瘤的病例。全外显子组分析裸露LZTR1基因中存在致病性LOF突变，这可能与RAS/MAPK通路失调关连。此外，RNA测序分析揭示了与脑瘤发展相干的基因特征。这项不息初次对LZTR1相干SWN患者进行转录组分析。对患有SWN的成年患者进行转录组分析不错表现发病机制，并为继发性肿瘤发生后的适合处治提供想法。

我司全外显子组测序遗传病检测和遗传性肿瘤625基因检测均可遮掩SMARCB1和LZTR1基因全编码区（CDS），扶助临床会诊神经鞘瘤病（SWN）。

参考文件：

Ibe M， Tamura S， Kosako H， Yamashita Y， Ishii M， Tanaka M， Mishima H， Kinoshita A， Iwabuchi S国产， Morita S， Yoshiura KI， Hashimoto S， Nakao N， Inoue S. Familial schwannomatosis carrying LZTR1 variant p.R340X with brain tumor: A case report. Mol Genet Metab Rep. 2024 Jun 18;40:101107. doi: 10.1016/j.ymgmr.2024.101107. PMID: 38983105; PMCID: PMC11231591.