IB 期 3 级子宫内膜子宫内膜样腺癌（EEC）的颐养具有挑战性，捏行各不交流。分子特征可能有助于细目分期后的援手颐养政策。本谈判旨在状貌这些肿瘤的分子特征，包括 ProMisE 分类、突变特征和常见突变基因。纳入 2 个机构的 IB 期 3 级 EEC 患者。对归档的 FFPE 组织切片进行免疫组化和全外显子组测序以细目 ProMisE 分类。使用 Personal Cancer Genome Reporter 进行体细胞变异注目，并凭据 COSMIC 单碱基替换突变特征生成突变特征。46 例患者接收了不同的援手颐养。9 例患者复发（19.6%），大多数为腹外疾病（n = 5小色尼姑庵，或 55.6%）。10 例佩戴 POLE 突变（21.7%），18 例 MMR 劣势（39.1%），6 例 p53 相称（13.0%），12 例 p53 野生型（26.1%）。POLE 亚组无东谈主复发。在 38 例患者中识别了主要突变特征：17 例 SBS5 特征（44.7%）、10 例 SBS15 或 SBS44 特征（26.3%）、7 例 SBS10a 或 SBS10b 特征（18.4%）、3 例 SBS14 特征（7.9%）和 1 例 SBS40 特征（2.6%）。6 例复发患者具有 SBS5 特征。高频突变基因包括 ARID1A（n = 30，65%）、PTEN（n = 28，61%）、MUC16（n = 27，59%）和 PIK3CA（n = 25，54%）。这项全面评估发现了一个分子各样化的肿瘤队伍，尽管组织学、分期和分级交流。突变特征 SBS5 与高复发风险干系。进一步完善子宫内膜癌分类可能有助于罢了更精准的患者分层和个性化颐养智商。
谈判布景
子宫内膜癌是表现国度最常见的妇科恶性肿瘤；可是，其管制具有权贵各异。具体来说，由于不同的捏行情势和结局，IB 期 3 级子宫内膜子宫内膜样腺癌（EEC）的颐养具有挑战性。深部浸润性 3 级 EEC 患者盆腔外复发的风险较高，但援手颐养的作用仍然存在争议，政策从不雅察到外映照放疗（EBRT）不等。由于这种疾病的异质性，仅凭据组织学春联宫内膜恶性肿瘤进行分类不及以进行风险分层和颐养。分子特征的使用最近已被纳入FIGO 2023分期。进一步明确这些分子特征对预后的影响不错辅导妥当的手术、放疗和全身颐养。
子宫内膜癌前瞻性分子风险分类系统（ProMisE）是一种分类系统，凭据免疫组织化学（IHC）和突变分析细目四个子宫内膜癌预后组。这些亚组是：团员酶 ε 核酸外切酶结构域突变（POLE EDM）、错配配置劣势（MMRd）、p53 突变（p53 abn）和 p53 野生型（p53 wt）亚组。它们各自具有不同的临床和病理特征，反应了子宫内膜癌的各样化分子图谱和发病机制，阴私各样组织学、分期和分级。举例，POLE EDM 的特征是团员酶 ε DNA 团员酶（POLE）核酸外切酶结构域体细胞突变和高突变率（232 × 10-6 mut/Mb）。该组预后细致，复发风险低，不管肿瘤分级奈何。另一方面，p53 abn 组预后较差，突变负荷低，TP53 突变率高。通过这种神气，分子分类不错更好地对患者进行分层以进行妥当的援手颐养，幽闲严重的颐养不及或过度颐养。
为了更好地了解子宫内膜癌的发生发展，全外显子组测序揭示了很多与发病机制干系的基因组改变。举例，子宫内膜样癌的特征频频是 PI3K-PTEN-AKT-mTOR、RAS-MEK-ERK 和经典 WNT-β-catenin 通路的改变。导致基因组不暴露的 MMR 劣势也频频与具有遗传和表不雅遗传改变的子宫内膜样腺癌干系。这种基因组改变图谱有助于更深刻地了解驱动突变的作用、子宫内膜恶性肿瘤的发病机制和可靶向突变。
全基因组分析还揭示了称为突变特征的突变情势。突变经由频频触及影响东谈主类癌症发生发展的刺激身分，举例 DNA 损害、环境或内源性诱变剂泄漏。单碱基替换（SBS）特征由单核苷酸碱基变化的特征情势界说。到现在为止，如故细目了 96 个 SBS 特征。其他突变特征可能基于双碱基替换（DBS）、小插入和缺失（ID）或拷贝数变异（CN）。这些特征是分子踪迹，不错状貌与癌症发展干系的分子路线，并最终匡助辅导颐养。此外，突变特征在一些癌症中具有干系的预后意旨，包括结直肠癌和多发性骨髓瘤。
在 COSMIC SBS 突变特征中，唯有 11 个 SBS 特征与子宫癌干系。这些可能与建议的病因干系，但很多病因尚不澄莹。SBS5 和 SBS14 特征与虚弱干系。SBS10a 和 SBS10b 特征与 POLE 突变干系，产生广泛体细胞突变，称为超突变。SBS15 和 SBS44 特征与微卫星不暴露性干系。SBS14 信号与共存的 POLE 突变和 DNA 错配配置劣势干系。很多特征可能互干系联，况且频频不错在归并样本中不雅察到。这些特征在子宫内膜恶性肿瘤中谈判不及，有必要谈判它们在妇科癌症中的临床意旨。
跟着基因组和分子医学的阻抑特殊，咱们团队试图更好地表征分层欠安的子宫癌队伍，以改善预后主张和颐养决议。本谈判旨在状貌 IB 期 3 级 EEC 的分子特征，包括 ProMisE 分类、突变特征以及常见基因突变。
谈判效能
总体患者东谈主群
共纳入 46 例 FIGO 3 级 1B 期 EEC 患者：30 例来自奥斯陆大学病院（OUH），16 例来自德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心（MDACC）。两个机构的患者年纪雷同（中位 67.6 vs 63.4，p = 0.196），但 BMI（中位 27.95 vs 36，p = 0.026）和种族（白东谈主 100% vs 81%，p = 0.037）不同。通盘患者均存在深部肌层浸润，80%（n = 35）存在淋巴血管瑕疵浸润。大多数进行了盆腔淋奉迎清扫术（n = 37，80%），其中通盘均调动阴性。27 例患者（58.7%）进行了主动脉旁淋奉迎清扫术，均呈阴性（表 1）。
表1
大多数患者在手术后接收援手颐养（n = 34，74%），包括阴谈近距离放疗（n = 3，6.5%）、外映照放疗±近距离放疗（n = 6，13%）、全身化疗±近距离放疗（n = 22，47.8%）或化疗+外映照放疗±近距离放疗（n = 3，6.5%）。这两个机构在援手颐养的漫步上有所不同：OUH 仅对接收援手颐养的患者使用化疗±近距离放疗（p < 0.001）。
中位随访时候为 4.76 年（边界，0.19 至 15.12 年）。中位无复发活命期（RFS）未达到。近 20% 的患者复发（n = 9），大多数为盆腔外疾病（n = 5，或 55.6%），包括肺（n = 2）、骨（n = 1）、主动脉旁淋奉迎（n = 1）和肛旁区域（n = 1）。这 5 例患者中有 4 例接收了援手化疗。唯有 1 例出现阴谈尖端复发，尽管接收了阴谈近距离放疗。1 例患者多部位复发，伴有肺结节和盆腔肿块；这例患者莫得接收任何援手颐养。2 例患者有腹膜疾病和腹水；这 2 例患者都至少接收了全身化疗。值得防备的是，复发患者（n = 9）中有 3 例在手术时莫得进行淋奉迎评估。这些复发包括肺部（n = 2）和主动脉旁淋奉迎（n = 1）疾病。OUH的通盘复发患者（n = 4）都出现盆腔外疾病，尽管接收了援手化疗。中位复发时候为 21.3 个月（边界，4 至 36.7 个月）。
在数据截止时，9 例复发患者中有 8 例死一火，1 例还在世，莫得疾病迹象。中位 OS 未达到。在通盘队伍中，15 例患者（32.6%）已亏损，包括：6 例（40%）死于疾病，7 例（46.7%）死于其他已知原因，2 例（13.3%）死于不解原因。中位死一火时候为 38.1 个月（边界，9.3 至 118.2 个月）。
ProMisE分类
肿瘤按 ProMisE 分子特征进行分类（表 2）。在咱们的队伍中，21.7%（n = 10）为 POLE 突变，39.1%（n = 18）为 MMR 劣势，13.0%（n = 6）为相称 p53，26.1%（n = 12）为 p53 野生型（图 1）。各亚组在年纪（p = 0.44）、BMI（p = 0.13）和种族（p = 0.23）方面雷同。各亚组的平均 TMB 存在权贵各异：POLE EDM 为 486.2 mut/Mb，MMRd 为 100.9 mut/Mb，p53 abn 为 46.0 mut/Mb小色尼姑庵，p53 wt 亚组为 52.8 mut/Mb（p < 0.001）。各亚组间援手颐养的使用莫得各异（p = 0.94）。
表2
图1
在各亚组之间莫得不雅察到中位 RFS 的各异（p = 0.22，图 2A）。POLE EDM 亚组无东谈主复发。在 MMRd 亚组中，22%（n = 4）复发，通盘复发均为腹外（肺 n = 2，骨 n = 1，主动脉旁淋奉迎 n = 1）。这 4 例患者中有 3 例接收了援手化疗算作其开动颐养的一部分。在 p53 abn 亚组（n = 6）中，33% 复发（n = 2）：一例患者患有多灶性疾病（肺结节和盆腔肿块）且未接收任何援手颐养，而另一例患者患有肛旁疾病并接收援手化疗。在 p53 wt 亚组中，25% 复发（n = 3）。1 例患者出现阴谈复发，这例患者接收了阴谈近距离放疗。2 例患者腹膜复发，其中 1 例接收了化疗，另 1 例接收了化疗+EBRT。
图2
各亚组间的 OS 存在权贵各异（p = 0.017）（图 2B）；可是，并非通盘患者都死于疾病（图 2C）。在 POLE EDM 亚组（n = 10）中，1 例患者（10%）死一火，但非死于癌症。在 MMRd 亚组（n = 18）中，5 例患者（27.8%）死一火，包括 2 例死于癌症，2 例死于其他原因，1 例死于不解原因。在 p53 abn 亚组（n = 6）中，3 例患者死一火（50%）：1 例死于癌症，1 例死于其他原因，1 例死于不解原因。在 p53 wt 亚组（n = 12）中，6 例患者死一火（50%）：3 例死于癌症，3 例死于其他原因。POLE EDM 和 MMRd 与总活命期权贵较优干系，尽管颐养莫得各异。总体而言，POLE EDM 或 MMRd 肿瘤患者中位 OS 未达到。
突变特征
使用全外显子组测序数据，评估每个肿瘤基于单碱基对替换的特征性突变特征。对于 8 例患者（17.3%），SNV 的总和有限，无法细目主要突变特征。在识别主要突变特征的 38 例患者中，大多数以 SBS5 特征（44.7%，n = 17）为最主要特征，10 例患者具有 SBS15 或 SBS44 特征（26.3%），7 例患者具有 SBS10a 或 SBS10b 特征（18.4%），3 例患者具有 SBS14 特征（7.9%），1 例患者具有 SBS40 特征（2.6%）（表 3）。这些亚组在年纪（p = 0.069）、BMI（p = 0.167）和种族（p = 0.289）方面雷同。不同突变特征之间的平均 TMB 存在权贵各异：SBS5 为 166.3 mut/Mb，SBS10a 和 SBS10b 为 329.9 mut/Mb，SBS14 为 426.2 mut/Mb，SBS15 和 SBS44 为 102.1 mut/Mb，SBS40 为 82.5 mut/Mb（p < 0.017）。各亚组间的援手颐养无各异（p = 0.927）。
表3
对于具有 SBS5 特征的肿瘤（n = 17），2 例肿瘤属于 POLE EDM ProMisE 亚组（11.8%），6 例为 MMRd（35.3%），4 例为 p53 abn（23.5%），5 例为 p53 wt（29.4%）。6 例患者（35%）复发，包括：1 例阴谈尖端复发，1 例腹膜复发和 4 例腹腔外复发（肺 n = 1，骨 n = 1，主动脉旁淋奉迎 n = 1，肛旁区域 n = 1）。在复发的 6 例患者中，3 例（50%）为 MMRd，1 例（16.7%）为 p53 abn，2 例（33.3%）为 p53 wt。8 例患者死一火（47%）：4 例死于癌症，3 例死于其他原因，1 例死于不解原因。
在 SBS10a 或 SBS10b 特征组（n = 7）中，6 例患者被归类为 POLE EDM（85.7%），1 例为 p53 wt（14.3%）。这些患者均未复发，唯有一例患者死于癌症除外的原因。在 SBS15 或 SBS44 特征组（n = 10）中，通盘患者均为 MMRd。这些患者均未复发，2 东谈主死于癌症除外的原因。在 SBS14 特征亚组（n = 3）中，2 例患者为 POLE EDM（66.7%），1 例患者为 MMRd（33.3%）。该亚组无东谈主复发和死一火。临了，具有 SBS40 特征的患者为 p53 wt，该患者未复发，死于癌症除外的原因。
常见基因突变
在咱们的 3 级 EEC 队伍中，突变频率最高的基因是 ARID1A（n = 30，65%）。其他常见的突变基因包括 PTEN（n = 28，61%）、MUC16（n = 27，59%）和 PIK3CA（n = 25，54%）。
评估了各 ProMisE 亚组中的常见突变基因（表 4a）。在 POLE EDM（n = 10）中，通盘患者都有 POLE 突变和 FAT4 突变。在 MMRd 亚组（n = 18）中，唯有 9 例患者（50%）有 MLH1、MLH3、MSH2、MSH6、PMS2、TGFBR2 和/或 EPCAM 突变。在 p53 abn 亚组（n = 6）中，4 例患者（66.7%）有 TP53 基因突变。在 p53 野生型亚组中莫得发现其他基因共突变。
表4a
在各突变特征亚组中进行了雷同的分析（表 4b）。在 SBS5 特征组中，常见的突变基因包括：ARID1A（n = 12，70.6%）、MUC16（n = 9，53.9%）和 PIK3CA（n = 9，53.9%）。在 SBS14 特征中，通盘患者均具有以下突变：ARID1A、FAT4、FBXW7、MUC16、PTEN、PIK3CA、PIK3R1、JAK1、RNF43、ALK、CTNNB1 和 MSH6。2 例（66.6%）有 POLE 突变。在 SBS10a 或 SBS10b 特征中，通盘患者均有 FAT4 突变，6 例（85.7%）有 POLE 突变。在 SBS15 和 SBS44 特征中，唯有 5 例患者（50%）有 MLH1、MLH3、MSH2、MSH6、PMS2、TGFBR2 和/或 EPCAM 突变。对于具有 SBS40 特征的单例肿瘤，仅检测到 4 个基因突变：MYC、ALK、FAT1 和 MUC16。
表 4b
在通盘患者队伍中，大多数患者存在至少一个 PI3K-PTEN-AKT-mTor 通路突变（n = 42，91.3%）。RAS-MEK-ERK 通路（n = 10，21.7%）和经典 WNT-β-catenin 通路（n = 19，41.3%）突变的患者较少。
偷拍在线讨 论
在这项多机构调动谈判中，咱们通过 ProMisE 分类、突变特征和常见突变基因对 IB 期 3 级 EEC 队伍进行了表征。这项全面评估发现了一个分子各样化的肿瘤队伍，尽管具有交流的组织学、分期和分级。分子评估为咱们的患者队伍提供了更精准的预后信息，并揭示了迫切的特征性发现。
尽管各 ProMisE 亚组之间的 RFS 莫得各异，但不雅察到活命趋势。举例，POLE EDM 亚组中无东谈主复发；此外，POLE EDM 或 MMRd 肿瘤患者中位 OS 未达到。凭据 Kaplan-Meier 弧线猜想，p53 wt 组的不良结局可能反应了很多患者失访，因为该组的复发率为 25%，与 MMRd 组雷同，与已发表的文件一致。最终，这些趋势都莫得达到统计学意旨，这可能是由于每个亚组分析中的患者数目较少。
正如预期的那样，POLE EDM 和 MMRd 亚组的 TMB 较高，p53 abn 和 p53 wt 亚组的 TMB 较低。各突变特征组内的 TMB 边界很广，但这些组之间仍然具有权贵各异。举例，SBS5 组的 TMB 边界为 2.9 mut/MB 至 1062.4 mut/Mb。未进行基于 TMB 的活命分析。
咱们队伍中的通盘子宫内膜样腺癌仅妥当先前状貌的 11 个子宫干系突变特征中的 7 个。并非通盘肿瘤都有富余的 SNV 来细目主要突变特征。总体而言，38 例肿瘤细目了主要突变特征。由于特征之间的雷同性，它们被配对进行分析：SBS10a 与 SB10b 是因为它们具有共同的 POLE 突变病因，SBS15 与 SBS44 是因为它们具有共同的错配配置机制劣势。
对于细目主要突变特征的 38 例患者，通盘复发都发生在 SBS5 组内，尽管接收了一系列援手颐养。此外，在死于疾病的患者中，通盘患者均主要具有 SBS5 特征。这种突变特征的病因尚不澄莹，但据推测与虚弱、抽烟和核苷酸切除配置（NER）劣势干系。大多数癌症和正常细胞的突变数目与个体的年纪干系。在咱们的队伍中，ProMisE 分子分类对这一组的界说欠安：通盘四个亚组（POLE EDM、MMRd、p53 abn 和 p53 wt）都在 SBS5 组内不雅察到，教导 ProMisE 分类和突变特征可能莫得重复的分子符号物。违犯，本谈判标明，也许突变特征提供了进一步的精准分类——鉴于与使用 ProMisE 分类比较，通盘复发都被归类在一个突变特征中。诚然突变特征在子宫内膜癌中仍然是一个谈判不及的看法，但 Ashley 等东谈主之前报谈过他们的 SBS1 病例中拷贝数高和拷贝数低的子宫内膜肿瘤与虚弱干系特征之间的关联。咱们的谈判效能为了解突变特征、患者结局和对颐养反应之间的干系性产生了极度的兴味。
至于特定的基因突变，Blanco 等东谈主的文件转头发现，子宫内膜样癌中最常见的突变基因是：PTEN（>77%）、PIK3CA（53%）、PIK3R1（37%）、CTNNB1（36%）、ARID1A（35%）、K-RAS（24%）、CTCF（20%）、RPL22（12%）、TP53（11%）、FGFR2（11%）和 ARID5B（11%）。咱们的队伍存在惊东谈主数目的 ARID1A（65%）和 MUC16（59%），已知 ARID1A 与子宫内膜癌的发生发展干系，而 MUC16 的血净水闲居常与子宫内膜癌的预后干系。MUC16 编码卵白 Ca125。诚然本谈判未评估 Ca125 的抒发，但这不错深刻了解 Ca125 在子宫内膜腺癌中的分子意旨，能否算作预后符号物和可能的颐养靶点。咱们队伍中识别的其他具有颐养意旨的突变包括 BRCA1（21.7%）、BRCA2（28.3%）和 ERBB2（28.3%）突变。此外，大多数患者存在 PI3K-PTEN-AKT-mTor 通路突变，为该队伍提供了可操作的靶点。了解 1B 期 3 级 EEC 的突变图谱不错欺诈这些突变导致的敏锐性，促进靶向疗法的开拓。
本谈判的上风在于使用新智商探索了分子符号物。通过拓宽分子分类政策，咱们识别了具有潜在预后意旨的突变特征。3 级 EEC 的突变特征尚未都备状貌；因此，这些效能加多了现时对于这组高度异质性肿瘤的分子各样性的文件。
本谈判有局限性。归档组织的可及性将样本量收尾为唯有 47 例患者。小样本量收尾了谈判效能的广泛性，另外，咱们患者群体的异质性可能会引入影响患者预后的临床变量。举例，尽管咱们的大多数患者都接收了淋奉迎评估，但并非通盘患者都都备进行手术分期，况且分期可能不及。接收的援手颐养类型取决于中心。此外，固有的肿瘤异质性会引入突变特征的可变性，因此需要更大的队伍能力得出可靠的论断。诚然突变特征的轻浮是假定产生的，但通过体外和体内执行进行功能考证对于细目它们与肿瘤行动和颐养反应的生物学干系性至关迫切。临了，测序的时刻局限性也很迫切：由于测序伪影、变异丰采低和突变经由的复杂性，突变的检测和表征在时刻上可能具有挑战性。共存的体细胞突变、胚系变异和环境泄漏的存在可能会影响突变特征分析。
本谈判发现突变特征 SBS5 与高复发风险干系。诚然 ProMisE 分类是一种有效的亚型分型器具，但咱们试图改良子宫内膜癌的分类，罢了更精准的患者分层和个性化颐养智商。改日的谈判应通过纳入更大、信息完善的患者队伍、严格的功能考证和对搀和身分的全面分析来处理局限性。这将增强咱们对这种侵袭性癌症亚型潜在生物学的判辨，为改良会诊、预后和颐养政策铺平谈路。
参考文件：
Cun HT， Bernard L， Lande KT， Lawson BC， Nesbakken AJ， Davidson B， Lindemann K小色尼姑庵， Fellman B， Sørlie T， Soliman PT， Eriksson AGZ. Comprehensive molecular characterization of early stage grade 3 endometrioid endometrial adenocarcinoma. Gynecol Oncol. 2024 Oct;189:138-145. doi: 10.1016/j.ygyno.2024.07.677. Epub 2024 Aug 9. PMID: 39126895.
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